1. Хронобиология как современное направление биологической и ветеринарной науки
1.1. Краткая история биоритмологии
Принцип временной организации биологических систем относятся к основным параметрам, характеризующим различные формы жизни, поскольку материя, и ее движение не существуют вне пространства и времени. Представление о ритмическом характере физиологических процессов не является новым. Уже в древних мифологических, религиозных и философских системах эти параметры рассматривались как отражающие генетическое начало мира (Ахундов М.Д., 1982). Гиппократ более 2400 лет назад писал о подъемах и падениях, присущих физическому состоянию людей, однако сравнительно недавно началось интенсивное изучение биоритмов, поиски истинного механизма биологических часов, свойственных всему живому (Зидермане А.А., 1988). В Древней Индии лекари назначали больным лекарства с учетом времени года, суток, а также погоды (Косова И.В., Лоскутова Е.Е., Лагуткина Т.П., 2003).
Способность организмов измерять время впервые обнаружил почти 300 лет назад французский астроном де Мерон. Проведенные им в 1729г. опыты показали, что у растений существует периодичность движений листьев. Вскоре наблюдения де Мерона были подтверждены многими биологами (исследования биоритмов на растениях в свое время проводили Т. Цинн (1759), К. Линней (1791), Х. Гутеланд (1797), Ч. Дарвин (1880)), однако причины периодичности физиологических процессов у живых организмов были обнаружены значительно позднее.
В истории развития науки вплоть до конца XIX века господствовала ньютоновская концепция пространства и времени. Ньютон выделял два типа пространства и времени: абсолютный и относительный. В своей работе «Математические начала натуральной философии» (1687) он писал, что абсолютное, истинное, математическое время само по себе и по самой своей сущности, без всякого отношения к чему-либо внешнему, протекает равномерно и иначе называется длительностью. Абсолютное пространство по самой своей сущности, безотносительно к чему бы то ни было внешнему, остается всегда одинаковым и неподвижным. Под относительным пространством Ньютон понимал протяженность материальных объектов, которые как во вместилище находятся в абсолютном пространстве. Он также говорил, что относительное, кажущееся или обыденное время или точная или изменчивая, постигаемая чувствами, внешняя, совершаемая при посредстве какого-либо движения мера продолжительности, употребляемая в обыденной жизни вместо истинного математического времени, как-то час, месяц, год. Следовательно, по Ньютону, относительные пространства и время – это эмпирические метризованные аналоги абсолютных пространства и времени (Романов Ю.А., 1989).
Следующим крупным этапом в развитии представлений о пространстве и времени стала специальная (частная) теория относительности А. Эйнштейна (1905), рассматривающая пространственно-временные свойства физических процессов и постулирующая существование в мире единого пространственно-временного континуума (непрерывности). Согласно этой теории, в физическом мире пространство и время едины и взаимозависимы, а геометрические свойства пространства, его кривизна и скорость течения времени зависят от распределения и движения материальных тел и от гравитационного поля.
По мнению М. Бунге (1970), пространство-время относится к важнейшим основаниям науки. Оно, по-видимому, представляет собой фундаментальную структуру совокупности событий.
Другими словами, течение и свойства времени зависит от системы отсчета времени, что в принципе означает наличие в различных по природе объектов мира своего собственного времени (Романов Ю.А., 1990).
Н.Я. Пери (1925) отмечал, что "...всякий периодический или волнообразный процесс есть, в сущности, прогрессивный процесс, в каждом периодическом процессе нечто достигается. Каждый последующий период или следующая волна не есть полное повторение предыдущих, а наслаивается на эти предыдущие как их следующая и новая ступени".
Считается, что проблема биологического времени была поставлена более 100 лет назад основоположником эмбриологии К. Бэром. Он время тесно связывал с процессами индивидуального развития. Однако научно обоснованная идея о биологическом времени принадлежит академику В.И. Вернадскому (1932). В это понятие он включил время, связанное с жизненными явлениями, происходящими в пространстве организмов, которое характеризуется диссиметрией. Разработка основ учения о восприятии времени органами чувств человека и животных и роли органов чувств в формировании биологических ритмов является заслугой И.М. Сеченова.
В 1935г. в Швейцарии было создано первое Международное общество по исследованию биологических ритмов, которое было преобразовано в 1971г. в США в Международное общество хронобиологии и существует до настоящего времени.
Отдельные разделы современной биоритмологии напрямую перекликаются с дошедшими до нас древними китайскими теориями о ритмически происходящих процессах в живом организме, его частях, структурах, органах, их объединениях, или, что сейчас нередко можно встретить в соответствующей литературе, органно-функциональных системах (ОФС). Понятие ритма является одним из главнейших в китайской медицине. Оно берет свое начало в глубокой древности и основывается на чередовании Янь и Инь, а также на смене сезонов, дня и ночи, лунных месяцев и т.д. Ритмы связаны с понятием времени: физическим, биологическим, под которым понимается соответствующая эволюция в филогенезе.
1.2. Теоретические основы хронобиологии
В настоящее время термином хронобиология принято обозначать самостоятельную междисциплинарную науку, собственно и занимающуюся колебательными процессами в организме. И поскольку все явления в живой природе испытывают ритмические колебания во времени, главным объектом хронобиологических исследований остаются биологические ритмы. Они представляют собой периодическое чередование каких-либо биологических событий, отделенных между собой во времени более или менее регулярными интервалами (Арушанян Э.Б., 2000).
В любом организме имеется большое количество биологических ритмов, составляющих основу временной организации и отличающихся не только функциональной принадлежностью, но и своими параметрами, значением, определенной соподчиненностью, поэтому временную организацию нельзя рассматривать как простую сумму составляющих ее ритмов, хотя каждый участвующий в ее образовании ритм является элементом временной организации (Романов Ю.А., 1985; Комаров Ф.И.; Рапопорт С.И., 2000).
Между тем, существует особый класс биологических ритмов – циркаритмы, и, прежде всего наиболее изученные из них циркадианные ритмы, – природа которых совершенно иная. Циркадианные ритмы не являются простым, пассивным ответом организма на суточные колебания внешних условий, но представляют собой эндогенные, активные, самоподдерживающиеся колебания, порождаемые в самой живой системе. Не являются они и простым следствием поддержания гомеостаза. Хотя гомеостатирование, как правило, создает колебания вокруг заданного уровня, амплитуда этих колебаний, в целях экономии регулирования, сводится к минимуму. Между тем, амплитуда циркадианного ритма поддерживается неизменно высокой. Циркадианные ритмы обеспечиваются специализированным механизмом – обособленным осциллятором, и в отличие от большинства других биологических ритмов представляют собой не побочный продукт, а самодостаточную ценность – отдельную особую функцию организма (Алпатов А.М., 1993).
Долгое время считалось, что циркадианные ритмы свойственны лишь эукариотам. Однако недавно циркадианные ритмы были обнаружены у цианобактерий (Kondo T. et al, 1994). Оказалось, что в культуре Synechococcus синтез многих полипептидов обнаруживает околосуточную зависимость. Примечательно, что циркадианные ритмы экспрессии генов поддерживаются даже в быстрорастущей культуре, где время между делениями значительно меньше суток.
Циркадианные ритмы столь же эндогенны, как ритмы дыхания и сердцебиения, как митотические циклы и спонтанные разряды нейронов. Подобно всем этим колебаниям, они способны менять частоту, подстраиваясь под внешние периодические воздействия. Главная особенность, основное отличие циркадианных ритмов – исключительная стабильность периода, постоянство фазы (Алпатов А.М., 1993; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000).
Такая высокая стабильность циркадианных ритмов объясняется их значением: оптимизировать и приурочивать жизнедеятельность к наиболее благоприятному времени суток – так называемый «упреждающий гомеостаз» (Moore-Ede M., 1986), то есть возможность предвосхищать предстоящие изменения и заранее готовиться к ним, своевременно включать активные механизмы компенсации. Даже в тех случаях, когда приспособительное значение точной приуроченности активности не вполне очевидно, все же неоспоримо, что даже самые малые энергетические выигрыши, суммируясь ежедневно, со временем усиливаются многократно, и в конечном счете, обеспечивают преимущество в борьбе за выживание (Daan S., Aschoff J., 1982).
Циркадианные ритмы многих изученных функций складываются из околочасовых колебаний, которые, равно как и минутные, секундные биоритмы, лежат в сторону более высоких частот от циркадианных (Lloyd A., Rossi E., 1992; Бродский В.Я., Нечаева Н.В., 1994).
Околочасовые (ультрадианные) внутриклеточные ритмы открыты более 30 лет тому назад (Brodsky V., 1975, 1992; Бродский В.Я., Нечаева Н.В., Новикова Н.Т., 1994). Такие ритмы с периодами от 20 мин до 2 ч известны для многих свойств клетки: синтеза белка и его этапов, секреции, аксоплазматического тока, активности ферментов (изучено около 20 в разных клетках), концентрации АТФ и других аденилатов, включая цАМФ, полиаминов, дыхания клеток, рН цитоплазмы и др. Они найдены у бактерий, одноклеточных и в клетках различных беспозвоночных и позвоночных животных, а также у растений. Известны органные околочасовые ритмы. У позвоночных, например, это интегральные ритмы дыхания, частоты сердечных сокращений, температуры тела, активности мозга, концентрации гормонов в крови (около 10 примеров разных гормонов у различных животных и человека). Ритмы активности пищеварительной системы также имеют четкие околочасовые составляющие: таков ритм синтеза и выделения слюны, секреции ферментов поджелудочной железы, желчи, сокращений желудка и кишечника (Lloyd A., Rossi E., 1992).
Ряд свойств околочасовых ритмов приводят к выводу об их сходстве с детерминированными фракталами, хаотическими, но неслучайными колебаниями, отличающимися от беспорядочного шума определенной внутренней структурой очень разных на вид кривых. Свойства таких ритмов: значительная нерегулярность (вариабельность периодов), детерминированность, устойчивость к внешним воздействиям и способность к адаптивному ответу на периодические раздражители. Будучи нерегулярными, с внешне хаотически чередующимися разными периодами, околочасовые ритмы устойчивы по набору периодов. При существенных неспецифических воздействиях на клетки, например, при изменениях температуры среды, колебания сохраняются, и набор периодов изменяется мало («температурная компенсация») (Kippert F., Lloyd D., 1987; Сергеева Э.П. и соавт., 1988; Нечаева Н.В., Харазова А.Д., 1989; Lloyd A., Lloyd D., 1993).
Математическое обоснование отношений циркадианного и околочасовых ритмов одного признака дается в работе С.Л. Загускина и соавт. (1991), в которой отмечается возможность влияния на базовый циркадианный ритм через изменения околочасовых его составляющих.
В сторону более низких частот от циркадианных колебаний лежат инфрадианные (недельные, месячные), сезонные, годовые биоритмы.
На возможность существования многолетних биологических ритмов указывали исследования Н.Я. Пэрна (1925). На основании длительных наблюдений ученый установил, что у значительного числа людей проявляется ступенчатость жизни с «узловыми точками», или так называемыми пиками, в определенные возрастные периоды (Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000).
Многие известные специалисты в области спорта при изучении динамики спортивных результатов отмечали, что на достаточно высоком уровне спортивного совершенствования все же происходят временные спады и временная стабилизация результатов. По данным В.И. Шапошниковой (1969) у спортсменов более значительные приросты спортивных результатов происходят через два года на третий, а у спортсменок – через год. Был установлен и еще один интересный факт: варианты «мужского ритма» у спортсменок и «женский» - у спортсменов, особенно в период приближающийся к завершению спортивных выступлений. Это позволило предположить, что значительную роль в формировании данных ритмов играет эндокринная система (Шапошникова В.И. и соавт., 1996, 2000).
Многолетние биологические ритмы усиления ряда функциональных признаков у людей были обнаружены И.А. Комиссаровой (1981, 1986). Было установлено, что усилению функциональных возможностей предшествуют периоды скачкообразного прироста соматических признаков, а также, что биологические ритмы развития соматических признаков не совпадают по времени с ритмом развития функциональных признаков. В.Р. Левин (1969) высказал предположение о существовании 3-х годичных биологических ритмов, связанных с иммунными процессами организма.
J. Aschoff (1969) определил, что у человека существуют ритмы низких частот: 2,5 дня, 7 дней, 20 дней, 30 дней и 365 дней (недельные, месячные, годовые и промежуточные биоритмы).
A. Reinberg (1971), изучая динамику показателей метаболизма калия, отметил, что существует годовой эндогенный цикл. Было установлено, что биоритмы с годичным периодом наблюдаются в колебаниях пульса, температуры, плазматического кортизола, плазматического тестостерона, калия, 17-кортикостероидов мочи, половой активности и пищевых реакций.
По мнению В.И. Шапошниковой (1975), первый годовой эндогенный цикл у человека начинается в момент зачатия и завершается через 3 месяца после рождения. Кроме того, на проявление эндогенных годовых циклов оказывает определенное влияние окружающая среда (Шапошникова В.И., 1984). Влияние внешней среды начинает проявляться уже с момента зачатия организма. С.В. Кузнецова, Р.В. Учакина (1998) в своих исследованиях показали, что сезон года, в котором происходит зачатие, оказывает определенное воздействие на характер секреции гормонов.
По данным В.И. Шапошниковой (2000), для зрелого нейтрофила свойственно небольшое количество митохондрий и большое количество пероксидазосом, поэтому зрелый нейтрофил проявляет низкую активность СДГ и высокую активность НАДФН2-диафоразы. В связи с этим высокая активность НАДФН2-диафоразы и низкая активность СДГ в 4-й месяц после даты рождения будет указывать на химически дифференцированный нейтрофил, способный при всех прочих равных условиях эффективно продуцировать окись азота, регулируя тонус сосудов, и эффективно продуцировать перекись водорода, ингибируя бактерии, вирусы, грибы. К концу индивидуального года (8-10 месяцы) ситуация меняется: можно ожидать вялую регуляцию тонуса сосудов и понижение резистентности к инфекциям.
При рассмотрении месяцев рождения В.И. Шапошниковой (1984) было отмечено, что у практически здоровых индивидуумов уровень здоровья и работоспособности зависит не только от сезона года, но и от месяца индивидуального года.
1.3. Биологические часы и их характеристика
Биологическое время может отображать спираль с постоянно поступающим или возрастающим направлением, тогда как физическое время отображает движение по кругу. Понятие времени, измерение времени подводит к понятию биологических ритмов (Оранский И.Е., 1988).
Биологические часы регулируются внутренним, эндогенным источником ритмов, на который, несомненно, оказывают воздействие экзогенные ритмы, такие как, смена дня и ночи (солнечные), фазы Луны (лунные) и т.д. Экзогенные ритмы своим синхронизирующим действием определяют ритм эндогенного цикла. Эндогенные ритмы являются биологическими часами, характеризующими род, а также индивидуум. Экзогенные ритмы, действующие на эндогенные, являются синхронизаторами, роль которых заключается в постоянном контроле биологических часов, что позволяет организму лучше адаптироваться к условиям внешней среды. Под влиянием синхронизаторов микроорганизмы вырабатывают ритм, адаптированный к ритму макрокосма. Знание ритмов макрокосма необходимо для того, чтобы проводить полноценное и, самое главное, физиологически обусловленное лечение (Оранский И.Е., Царфис П.Г., 1989).
В подтверждение существования собственного времени у биологических систем можно привести следующие примеры. В 1959 г. американский хронобиолог F. Halberg ввел понятие циркадного ритма. Этот ритм является видоизменением суточного ритма с периодом 24 ч, он протекает в постоянных условиях, в частности в постоянной темноте и принадлежит к так называемым свободнотекущим ритмам, обладающим не навязанным им внешними условиями периодом. Такие ритмы считаются врожденными, эндогенными, обусловленными свойствами самого организма. Немецкий хронобиолог E. Bunning (1958) сообщил, что период циркадианных ритмов у растений равен 23-28 ч, а у животных – 23-25 ч. Но в связи с тем, что организмы обычно находятся в среде с циклическими изменениями ее условий, из которых наиболее важным является смена освещенности с периодом 24 ч (фотопериодичность), то период ритмов организма затягивается этими внешними изменениями и ритмы становятся суточными. Второй пример относится к изменениям периода суточного ритма бодрствования и сна у человека, который в обычных условиях смены освещенности равен 24 ч, но при нахождении людей в помещениях, экранированных от периодически изменяющихся внешних условий, в том числе от фотопериодичности и электромагнитного поля Земли, или у спелеологов, находящихся в лишенных естественного освещения пещерах, ритм сна становится свободнотекущим, а его период занимает время, превышающее 24 ч (до 56 ч). Установлено, что темп и степень увеличения периода ритма индивидуальны (Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000).
Н.И. Моисеева (1975, 1980) предложила гипотезу трехмерности индивидуального биологического времени, составляющегося из последовательности течения времени, сосуществовании времени, означающим набор одновременно происходящих в организме событий с той или иной временной протяженностью, и его величины, отражающей продуктивность каждого мгновения в общем балансе времени. Время живых организмов обладает одновременно векторностью и повторяемостью. Живые системы сосуществуют одновременно и как индивидульные особи, и как единицы сложной системы, что обуславливает возникновение масштабности времени. Биологическое время неравномерно. Это выражается в переменной скорости течения процессов и альтернативном дискретном переходе организма от одного вида деятельности к другому.
Об индивидуальности течения биологического времени у людей свидетельствуют данные, полученные при определении длительности индивидуальной минуты. По материалам А.В. Киреева (1984), длительность индивидуальной минуты у людей 19-20-летнего возраста неодинакова в разное время суток. Она наибольшая (69,9 с) в 8 ч и наименьшая (52,9 с) в 20 ч. У лиц 68-92-летнего возраста суточные колебания величины индивидуальной минуты исчезают, а среднесуточное ее значение меньше, чем у молодых на 11,56 с. Н.И.Моисеева с соавт. (1985) обнаружили, что, если у хорошо адаптирующихся лиц суточный ритм длительности индивидуальной минуты выражен, то у плохо адаптирующихся его практически нет, а различия в среднесуточной величине их индивидуальной минуты небольшие (4%). Н.Н. Брагина, Т.А. Доброхотова (1988) считают, что наряду с временными характеристиками внешнего социального и физического мира надо допустить существование индивидуального времени каждого человека и организацию его психических процессов.
Поиск в головном мозге биологических часов, ответственных за организацию суточного периодизма был начат в середине 60-х годов прошлого века К. Рихтером. Практически одновременно и независимо друг от друга сотрудники 2-х американских лабораторий в 1972 г. пришли к выводу, что локализованы такие «часы» в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. Установлено, что импульсная активность нейронов супрахиазматических ядер, даже в опытах на переживающих срезах, обнаруживает четкую связь с фазами суточного цикла. Супрахиазматические ядра расположены в переднем гипоталамусе центральнее 3-го желудочка в виде небольших парных образований, лежащих над зрительной хиазмой. Согласно многочисленным морфологическим данным, в ядрах можно выделить ростральный и каудальный отделы. Последний, состоящий из мелкоклеточной дорсомедиальной и крупноклеточной вентролатеральной порций, гетерогенен не только структурно, но и нейрохимически, к тому же обе его части различаются по набору афферентных и эфферентных связей (Meijer J., Rietveld W., 1989). Посредством современных методических приемов убедительно аргументированы широкие связи супрахиазматических ядер с центрами головного мозга, которые участвуют в регуляции эмоционально-мотивационного поведения, моторики, деятельности эндокринных механизмов (Moore R., 1997).
У животных циркадианный осциллятор обособлен морфологически. Многие беспозвоночные имеют осцилляторы в глазах и оптических долях мозга. У млекопитающих, как отмечалось выше, главный циркадианный осциллятор находится в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. Супрахиазматические ядра у млекопитающих состоят из порядка 10 тысяч специализированных нейронов-«часов», которые поддерживают эндогенный циркадианный ритм частоты разрядов и, сообща, вовлекают остальные функции организма в циркадианную ритмичность (Hastings M., 1997).
У всех без исключения позвоночных имеется «циркадная ось»: сетчатка – эпифиз – супрахиазматические ядра. У позвоночных до млекопитающих эпифиз часто совмещает функции фоторецептора и циркадианного осциллятора (Menaker M. et al, 1997). У млекопитающих эпифиз утратил функцию главного осциллятора, ее переняли супрахиазматические ядра.
В современной хронобиологии существует две основные модели функциональной деятельности супрахиазматических ядер: моно- и полиосцилляторная.
Согласно первой, развиваемой R. Moore et al. (1989), супрахиазматические ядра могут выступать в роли первичного осциллятора – ритмзадающего механизма для всей циркадианной системы организма в целом. При этом они задают темп колебаний мозговым структурам-посредникам со вторичными осцилляторными свойствами, с помощью которых необходимые команды в дальнейшем поступают к исполнительным органам.
По мнению M. Moore-Ede (1986), в головном мозге, помимо супрахиазматических ядер, существует еще один первичный осциллятор, контролирующий суточный ритм ряда физиологических функций независимо от ядерного аппарата гипоталамуса (полиосцилляторная модель). Оба пейсмейкера (локализация второго до сих пор неизвестна) отвечают за контроль подчиненных только им вторичных осцилляторов, расположенных в различных тканях и клетках организма. Базирующаяся на фотопериодизме информация о времени от супрахиазматических ядер может, по-видимому, передаваться различным циркадианным подсистемам, каждая из которых осуществляет ритмическое колебание той или другой функции (Арушанян Э.Б., 2000).
По Я.Ф. Аскину (1971), временную структуру процессов отражает категория «ритм». Ритм представляет собой характеристику периодической временной структуры. Ритмичность характеризует как определенный порядок во временной последовательности, так и длительность отрезков времени, поскольку содержит чередование фаз различной продолжительности.
1.4. Биологические ритмы, их характеристика и классификация
Биологические ритмы – циклические колебания интенсивности и характера биологических процессов и явлений в организме. Биоритмы наблюдаются почти у всех животных и растений, как одноклеточных, так и многоклеточных, у некоторых изолированных органов и отдельных клеток. На разных уровнях организации живой материи существует огромное множество биоритмов с периодами от долей секунды до десятков лет. Одни биоритмы (биение сердца, частота дыхания и т.д.) относительно самостоятельны и называются чаще физиологическими ритмами, другие – собственно биологические ритмы — дают возможность организмам приспосабливаться к циклическим изменениям окружающей среды (суточным, сезонным и др.).
Биологический ритм — не только непосредственная реакция на изменения внешних условий. Он сохраняется в искусственных условиях — при постоянном освещении, температуре, влажности и атмосферном давлении, причём продолжительность каждого периода биоритма в таких условиях почти не зависит от интенсивности обменных процессов. Например, на суточный ритм спорообразования некоторых водорослей не влияют химические вещества, тормозящие обменные процессы; массовое вылупление мух дрозофил повторяется в темноте через каждые 24 ч и не зависит от температуры (при колебаниях её в пределах от 16 до 26 °С); в аквариуме длительно сохраняется лунная периодичность открывания створок морских моллюсков; всхожесть семян, хранящихся в темноте и при постоянной температуре (в пределах от -22 до +45 °С), отчётливо меняется соответственно сезону.
По мнению Б.С. Алякринского (1983), биологические ритмы являются факторами естественного отбора и тем самым факторами адаптации, поскольку отбор, по сути дела, есть самый универсальный, самый общий ее механизм.
В каждом ритме различают период – длительность одного цикла до первого повтора. Эта величина – длительность периода – важнейшая характеристика ритма. Кривая ритма любой живой системы представляет собой условное изображение непрерывного движения, и каждая точка на этой кривой есть условное изображение тех состояний, через которые она проходит, никогда не задерживаясь. Каждая точка на кривой ритма, т.е. фактически мгновенное состояние, через которое проходит некоторая функция, называется фазой. В биоритмологии особое значение придается так называемым акрофазам, т.е. тем моментам, когда регистрируемый процесс достигает крайних значений: максимума и минимума. Понятие "фаза" часто используется как обозначение точки отсчета при анализе временной последовательности событий. В качестве таких точек отсчета принимают начало сна или момент пробуждения, начало работы и др. При смещении этих точек во времени говорят о сдвиге фазы. Так, сдвиги фазы характерны при перевозке животных в другой временной (новый часовой) пояс или для сменного режима работы у людей.
Очень важной характеристикой биологического ритма является амплитуда ритмического процесса. К числу категорий биоритмов относят и зону "блуждания" фазы, точнее акрофазы. Если в течение, например, ряда суточных циклов отмечать на шкале времени положение акрофазы (максимума или минимума) ритма какой-либо функции, то это положение варьирует в некотором диапазоне, который и называется зоной блуждания фазы (акрофазы). Масштаб зоны блуждания фазы характеризует фазовый угол. При четкой согласованности ритмов по фазе говорят о синхронизации, а в случаях рассогласования во времени – о десинхронизации или десинхронозе. Поддержание ритмических процессов зависит от датчиков времени – синхронизаторов, которые могут быть физическими или социальными (Арушанян Э.Б., 2000).
Существует множество классификаций биологических ритмов.
Ю. Ашофф (1984 г.) подразделил ритмы:
1. по их собственным характеристикам, таким как период (минутные, суточные, недельные, месячные, сезонные, годовые, 5-летние и т.д.);
2. по их биологической системе, например популяция (ритмы популяции);
3. по роду процесса, порождающего ритм (экзогенные, эндогенные);
4. по функции, которую выполняет ритм (ритмы сна, ритмы размножения и т.д.).
Наиболее распространена классификация биологических ритмов по частотам колебаний (F. Hallberg), т.е. по величине, обратной длине периодов ритмов. F. Hallberg подразделяет ритмы по зонам:
I. Высокочастотная зона - ультрадианные ритмы (длина периода до 20 ч);
II. Среднечастотная зона – циркадные ритмы (длина периода 20-28 ч), инфрадианные ритмы (28-72 ч);
III. Низкочастотная зона – циркасептанные (длина периода 7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (20±3 суток), циркакатригинтанные (30±3 суток), цирканнуальные ритмы (12±2 месяцев)
Согласно классификации Н.И. Моисеевой и В.Н. Сысуева (1961) выделяет пять основных классов биоритмов:
1. Ритмы высокой частоты: от доли секунды до 30 мин (ритмы протекают на молекулярном уровне, проявляются на ЭЭГ, ЭКГ, регистрируются при дыхании, перистальтике кишечника и др.).
2. Ритмы средней частоты (от 30 мин до 28 ч, включая ультрадианные и циркадные продолжительностью до 20 ч и 20 - 23 ч соответственно).
3. Мезоритмы (инфрадианные и циркасептанные около 7 сут продолжительностью 28 ч и 6 дней соответственно).
4. Макроритмы с периодом от 20 дней до 1 года.
5. Метаритмы с периодом 10 лет и более.
Многие авторы выделяют также ритмы по уровню организации биосистем (клеточные, органные, организменные, популяционные), по форме колебаний (импульсные, синусоидальные, релаксационные, смешанные), по зависимости от экзогенных колебаний (солнечно-суточные, лунно-суточные, лунно-месячные, годичные и т.д.).
Солнечно-суточный (24 ч)ритм свойствен большинству физиологических процессов (частоте деления клеток, колебаниям температуры тела, интенсивности обмена веществ и энергии у животных и человека и др.). Он проявляется в состоянии жизненных систем и поведении живых организмов, при этом меняется двигательная активность животных, положение листьев и цветочных лепестков у растений, расходование гликогена в печени млекопитающих и другие биохимические процессы.
У животных обнаружены нейро-гуморальные центры, координирующие суточную периодичность физиологических процессов. В зависимости от количества периодов активности в течение суток различают монофазный и полифазный суточные ритмы. В течение индивидуального развития (онтогенеза) многих животных и человека происходит переход от полифазного ритма к монофазному (например, для грудных детей характерно многократное чередование бодрствования и сна в течение суток).
Главными отправными точками суточного цикла являются восход и заход Солнца, в меньшей степени полдень и полночь. На восходе Солнца происходит активация деятельности так называемых "дневных" ОФС. Поэтому летом шесть "дневных" органов будут проявлять свою активность в течение более длительного интервала, чем 12 часов, а "ночные" будут вынуждены "довольствоваться" соответственно меньшим отрезком времени. Зимой наблюдается обратная картина (Оранский И.Е., 1988).
Для каждого органа (ОФС) в традиционной китайской медицине определяется свой пик активности. В эти временные рамки ОФС наиболее восприимчива к внешним воздействиям. И все процедуры, включая иглотерапию, ароматерапию и др. китайские лекари стремились проводить именно в этот период. Так, по данным И.Е. Оранского (1988), пик активности толстого кишечника у человека приходится на 5-7 ч, желудка – на 7-9 ч, тонкого кишечника – на 13-15 ч.
Лунно-суточный (24,8 ч), или приливный, ритм типичен для большинства животных и растений прибрежной морской зоны и проявляется совместно с солнечно-суточным ритмом в колебаниях двигательной активности, периодичности открывания створок моллюсков, вертикальном распределении в толще воды мелких морских животных и т.п. Солнечно- и лунно-суточный ритмы, так же как и звёздно-суточный (23,9 ч), имеют большое значение в навигации животных (например, перелётных птиц, многих насекомых), «использующих» астрономические ориентиры.
Лунно-месячный ритм (29,4 сут) соответствует периодичности изменения уровня морских приливов и проявляется в ритмичности вылупления из куколок насекомых в прибрежной зоне, в цикле размножения червя палоло, некоторых водорослей и многих других животных и растений. Близок лунно-месячному ритму и менструальный цикл женщин.
Годичный (сезонный) ритм изменения численности и активности животных роста и развития растений широко известен. Годичные ритмы у животных и растений во многих случаях регулируются изменениями длины светового дня (фотопериодизм), температуры и других климатических факторов.
Биологические ритмы, совпадающие по кратности с геофизическими ритмами, называются адаптивными (экологическими). К ним относят суточные, приливные, лунные и сезонные ритмы. В биологии адаптивные ритмы рассматриваются с позиций общей адаптации организмов к среде обитания, а в физиологии с точки зрения выявления внутренних механизмов такой адаптации и изучения динамики адаптации в различные периоды.
Физиологические ритмы – циклические колебания в различных системах организма. Они составляют основу жизни. Одни ритмы поддерживаются в течение всей жизни, и даже кратковременное их прерывание приводит к смерти. Другие появляются в определенные периоды жизни индивидуума, причем часть из них находится под контролем сознания, а часть протекает независимо от него. Ритмические процессы взаимодействуют друг с другом и с внешней средой.
Изменение ритмов, выходящих за пределы нормы, либо появление их там, где они раньше не обнаруживались, связано с болезнью.
Физиологические ритмы являются одной из основных форм проявления жизнедеятельности, наблюдаются у всех живых организмов и на всех уровнях организации живой материи от субклеточных структур до целостного организма. Они, как правило, не являются строго периодическими колебаниями: в определенных пределах меняется их период, амплитуда, форма, уровень. Примером их могут служить записи некоторых физиологических ритмов у человека: электрокардиограмма, сфигмограмма сонной артерии, пневмограмма, электроэнцефалограмма, суточная периодика частоты дыхания, суточная периодика экскреции калия с мочой.
Наиболее близки к периодическим колебаниям физиологические ритмы, которые возникают при усвоении организмом ритмичных внешних сигналов (например, световых мельканий), различные адаптивные ритмы.
Физиологические ритмы характеризуются широким спектром частот; их период варьирует от десятитысячных долей секунды до нескольких лет. Часто один и тот же показатель одновременно участвует в нескольких видах колебательных изменений (например, пульсовые, дыхательные и суточные изменения артериального давления, волны различной частоты на ЭЭГ). Характерные для одной системы ритмы могут передаваться другой (например, изменения частоты сердечных сокращений в ритме дыхания). Физиологические ритмы могут быть замаскированы апериодическими колебаниями исследуемого показателя (шумами) и другими ритмическими колебаниями, форма их часто бывает сложной. Поэтому разработаны специальные методы анализа, позволяющие выявлять и изучать скрытую периодичность физиологических процессов (гармонический анализ, автокорреляционный анализ, скользящее суммирование и др.).
Большинство физиологических ритмов связано с чередованием различных функциональных состояний соответствующих систем (например, сокращение и расслабление мускулатуры, сон и бодрствование). Поэтому в различные фазы колебательного процесса отмечается разная реакция на внешние воздействия: разное направление смещения фазы суточного цикла при действии датчика времени в различные его моменты, отсутствие реакции на раздражение в рефракторный период и т.п.
Адаптивные физиологические ритмы выработались в процессе эволюции как форма приспособления организмов к циклически меняющимся условиям среды. Наиболее изучены околосуточные (циркадные) ритмы, циркадные ритмы отражают периодичность геофизических факторов, обусловленную вращением Земли вокруг своей оси. В течение суток закономерно изменяется, прежде всего, естественное освещение. Суточным колебаниям подвержены цикл день-ночь, температура и влажность воздуха, напряженность электрического и магнитного поля Земли, потоки разнообразных космических факторов, падающих на Землю в конкретный временной цикл. Под влиянием этих внешних факторов совершалась эволюция всех форм жизни на Земле, колебания их в настоящее время, как и миллионы лет назад, играют жизненно важную роль для всех без исключения обитателей Земли. Например, для дневных животных восход Солнца сигнал для активной деятельности: добывания пищи, строительства жилья, выращивания потомства, а с наступлением темноты активизируются животные, ведущие ночной образ жизни. И все животные адаптируются к этому суточному ритму.
Адаптация конкретного организма или видовая адаптация к внешним условиям в широком биологическом смысле это синхронизация жизненных процессов (ритмов) организма или целой популяции с внешними ритмами, таким образом, циркадная периодичность жизненных функций является врожденным свойством. Спонтанные циркадные ритмы обнаружены едва ли не у каждого вида живых существ. Возможное исключение составляют обитатели океанских глубин и подземных пещер, а также прокариоты (бактерии и сине-зеленые водоросли, клетки которых не имеют оформленного ядра и митохондрий).
Циркадные колебания обычно наблюдаются у более организованных одноклеточных организмов и в изолированных тканях многоклеточных организмов, тем не менее, и у позвоночных, и у беспозвоночных животных часть нервной системы обычно играет роль циркадного ритмоводителя для всего организма. Мишель Менакер с сотрудниками показал, что у некоторых птиц эту функцию выполняет эпифиз, ритмично выделяющий гормон мелатонин. Деятельность эпифиза регулируется светом, проникающим сквозь теменную часть черепа. У воробья даже удается сдвинуть фазу циркадного ритма, пересадив ему эпифиз птицы, живущей в иной временной зоне.
У грызунов эпифиз выделяет мелатонин тоже ритмично, но под контролем двух скоплений нейросекреторных клеток супрахиазменных ядер, расположенных слева и справа в гипоталамусе, над перекрестием зрительного нерва. Информация о свете и темноте идет от глаз. Ежедневные порции мелатонина синхронизируют циркадные колебания. У обезьян подобную роль играют супрахиазменные ядра. У людей с травмами в этой области гипоталамуса наблюдается расстройство ритма, что позволяет предполагать сходную роль супрахиазменных ядер и у человека. Фазу ритмов этих ядер можно сдвинуть светом через зрение, электрическим раздражителем, инъекцией в мозг аналога нейромедиаторов, вызывающих нормальные разряды нейронов, а также мелатонином. Секреция эпифизом мелатонина стимулируется психомиметиками (ЛСД, мескалин, кокаин) и подавляется препаратами, используемыми для лечения психозов. Недавно выяснилось, что антидепрессант бензодиазепин подстраивает фазу циркадных часов у грызунов, действуя на нейромедиаторы в супрахиазменных ядрах гипоталамуса. Это указывает на некую связь между психическими заболеваниями и расстройствами циркадных ритмов, особенно между депрессией и нарушением сна. Человеку для подавления секреции мелатонина требуется гораздо больше света, чем другим млекопитающим. Если бы циркадные ритмы человека реагировали на тусклое освещение, они должны были бы быть в постоянном разладе, и люди, помимо других проблем, постоянно испытывали бы дополнительный стресс.
Для организма человека характерно повышение в дневные и снижение в ночные часы физиологических функций, обеспечивающих его физическую активность (частоты сердечных сокращений, минутного объёма крови, артериального давления, температуры тела, потребления кислорода, содержания сахара в крови, физической и умственной работоспособности и др.). В обычных условиях наблюдаются определенные соотношения между фазами отдельных околосуточных ритмов. Поддержание постоянства этих соотношений обеспечивает согласование функций организма во времени, обозначаемое как внутреннее согласование. Помимо этого, под действием меняющихся с суточной периодичностью факторов среды (синхронизаторов, или датчиков времени) происходит внешнее согласование циркадных ритмов. Различают первичные (имеющие основное значение) и вторичные (менее значимые) синхронизаторы. У животных и растений первичным синхронизатором служит, как правило, солнечный свет, у человека им становится также социальные факторы.
Динамика околосуточных физиологических ритмов у человека и высших животных обусловлена не только врожденными механизмами, но и выработанным в течение жизни суточным стереотипом деятельности. Имеющиеся данные о возможности рассогласования по частоте отдельных циркадных ритмов дают возможность предположить существование целого ряда относительно независимых осцилляторов, каждый из которых регулирует ритм определенной, широко разветвленной функциональной системы. В многоклеточных организмах центральные регуляторы не возбуждают колебаний в периферических тканях, а только синхронизируют присущие каждой клетке организма циркадные ритмы по частоте и фазе. Регуляция физиологических ритмов у высших животных и человека осуществляется в основном гипоталамо-гипофизарной системой.
Циркадный механизм не универсален. Он различается в зависимости от биологического вида или даже от типа клеток у одного организма. Полагают, что циркадный механизм замыкается именно на уровне клетки в отличие, например, от менструального цикла, включающего нервные и эндокринные взаимодействия многих тканей. Клеточные механизмы можно изучать методами биохимии и генной инженерии. Существует множество биохимических способов воздействия на работу циркадных часов. Сначала использовались преимущественно световые импульсы. Так, для дрозофилы постоянного освещения даже на уровне света неполной Луны достаточно, чтобы остановить ход часов. При этом свет действует опосредованно, а не прямо на молекулы колебательного механизма. У большинства циркадных ритмов период почти совсем не зависит от уровня температуры, если только она остается в физиологически допустимых пределах. Более того, циркадные часы в отличие от подлинных независимых (по температуре) систем не защищены от перепадов температуры: малейшее изменение последней способно сдвинуть их фазу. Помимо света и перепадов температуры на период влияют многие химические вещества, изменяющие проницаемость мембран и нарушающие синтез белка. Их кратковременное введение приводит к сдвигу фазы. Однако затрагиваемые при этом процессы многочисленны и многообразны, и не ясно, чем может быть опосредовано их влияние на ход часов. Вероятно, ни сам АТФ, ни процесс его синтеза и распада не являются деталями механизма часов. То же можно сказать и о синтезе белков.
В другую очень важную группу биологических ритмов, имеющих огромное значение для высших и низших организмов, входят сезонные (околосезонные), годичные ритмы, обусловленные вращением Земли вокруг Солнца. Сезонные изменения растительного покрова Земли, миграция птиц, зимняя спячка ряда видов животных это примеры ритмов с годичным периодом. Сезонные колебания жизненных функций характерны и для человека. Так, в регионах с сезонными контрастами климата интенсивность обмена веществ выше зимой, чем летом. Холод является адекватным стимулятором функции щитовидной железы. Артериальное давление, количество эритроцитов, гемоглобина обычно ниже в жаркое время года. Весной и летом у большинства людей работоспособность выше, чем зимой. Пик выдающихся спортивных достижений приходится на весенне-летний и ранний осенний периоды. Хорошо известно волнообразное течение многих заболеваний, при котором периоды обострения сменяются длительными ремиссиями, так, туберкулез человека обостряется весной, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки весной и осенью. В осенне-зимний и весенний периоды выявляют наибольшее число первичных больных инсулинзависимым сахарным диабетом.
Сезонные колебания физиологических показателей у многих теплокровных в определенной мере повторяют суточные: в зимний период отмечается понижение обмена и двигательной активности, в весенне-летний активизация физиологических процессов.
Известный терапевт М.Н. Кончаловский еще в 1935 г. писал: "Если пристальнее всмотреться в эволюцию и течение болезней, то очень часто можно заметить волнообразное течение, т.е. приступы, пароксизмы, кризы, которые сменяются относительным покоем, когда видимые признаки уходят, и больной чувствует себя относительно хорошо и нередко даже обращается к труду. Врачи, подобно морякам, которые знают о периодически наступающих бурях при равноденствиях, должны знать, что болезни имеют волнообразное течение, что окончание приступа и криза не есть окончание болезни, что ремиссия это временная передышка, а не выздоровление". Как точно, образно и глубоко звучит эта фраза и для современной медицины! Хорошо известна периодичность эпидемий, и глубоко изучены истоки и генезис этой ритмичности.
Австрийский психолог Герман Свобода, немецкий врач Вильгельм Фисс и австрийский инженер Альфред Тельчер в конце XIX и начале XX века создали известную концепцию о трех ритмах, согласие которой человеку присущи особые ритмы: 23 - суточный (физический), 28 - суточный (эмоциональный) и 33- суточный (интеллектуальный). Отношение к ней спорное.
Краткая суть этой концепции:
- Все три ритма возникают одновременно в момент рождения, или же в момент самого зачатия образования зиготы.
- Все три ритма имеют строго синусоидальную форму, не изменяющуюся на протяжении всей жизни человека, и, следовательно, неизменную частоту, т.е. длительность периода.
3. Положительная часть каждой синусоиды (полуволна, расположенная выше так называемой нулевой линии, горизонтали, проведенной по середине между максимумами и минимумами) соответствует периодам подъема физической, эмоциональной и умственной активности, а отрицательная её часть (полуволна, расположенная ниже указанной горизонтали) характеризуется периодом упадка, снижения этих видов активности. В дни подъема физических сил спортсмены достигают максимальных результатов, в дни спада результаты минимальные. Аналогичное волнообразное течение претерпевает эмоциональный интеллектуальный потенциал человека. В положительной полуволне эмоционального ритма господствуют оптимистические настроения, чувство уверенности в себе, мир представляется прекрасным; в отрицательной полуволне эмоциональная жизнь смещается в минорную фазу.
Интеллектуальные подъемы и спады колеблются в пределах 33-суточного ритма. Дни перехода положительной части каждой синусоиды трех типов в отрицательную, т.е. точку пересечения синусоиды с нулевой волной, отмечены резким снижением "надежности" организма и его устойчивости к любым негативным воздействиям. Такие дни называются критическими или нулевыми. Считают, что именно в эти дни чаще всего допускаются разнообразные ошибки в производственных и бытовых ситуациях, причем опасность появления ошибок возрастает в двойные критические дни, когда в одной точке на уровне нулевой линии пересекаются одновременно две синусоиды. Но наиболее опасными являются тройные критические дни, соответствующие взаимному пересечению сразу трех синусоид и нулевой линии.
Итак, согласно гипотезе, все три ритма заложены у человека с момента рождения или зачатия и затем на протяжении жизни сохраняют абсолютное постоянство синусоидальной формы и частоты (23, 28 и 33 сут).
Б.С. Алякринский и С.И. Степанова (1985) дают критический анализ материальной природы этой концепции. Сама жизнь как постоянно меняющееся движение исключает заданные с момента рождения (или даже до него) неизменные по периоду три ритма. Между тем известно, что в течение жизни значительно меняется ритм многих жизненных функций (сердечно-сосудистой, репродуктивной, костно-мышечной и др.), изменяются реакции организма на экстремальные воздействия и др. Поэтому придание трем ритмам предельной стабильности на протяжении всей жизни без учета возраста, пола, типа нервной системы явно противоречат способностям человеческого организма к исключительной, феноменальной пластичности, адаптации и выживанию, казалось бы, в невероятных экстремальных ситуациях. Совершенно справедливо замечание Б.С. Алякрниского и С.И. Степановой о том, "...что самая малая доля эндогенности в природе этих ритмов исключала бы приписываемую им статичность. Ведь эти ритмы образно можно представить себе как бы отлитыми из предельно прочного, не знающего разрушения материала и поэтому обладающими абсолютной жесткостью и в то же время надежно вмонтированными в живую систему, не знающую такой жесткости ни в своих частях, ни в целом". Следовательно, концепция эндогенной природы трех ритмов практически не имеет серьезных аргументов.
В постоянных условиях, т.е. при максимально возможном исключении действия синхронизаторов на человека, обычно происходит изменение периода околосуточных колебаний, а в некоторых случаях наступает рассогласование (десинхронизация) околосуточных ритмов по частоте. Десинхронизация наблюдается при быстрых перелётах в другие поясные зоны, при работе в ночную смену, в полярных широтах. Повторные нарушения привычного суточного распорядка могут оказать неблагоприятное действие на здоровье человека. Десинхронизация – один из патогенетических механизмов неблагоприятного действия некоторых факторов среды и изменённого режима жизнедеятельности на организм человека.
Человеческое тело представляет собой сложную систему, организованную во времени и пространстве. При многих заболеваниях нормальная организация нарушается и заменяется аномальной динамикой. Болезни, характеризующиеся аномальной временной организацией, называются динамическими болезнями.
Вся наша повседневная жизнь строго укладывается в 24-часовые рамки, в том числе и интенсивность физиологических функций, колеблется в соответствии с наиболее заметным циклом чередования сна-бодрствования.
Например, ежедневное повышение и снижение порога болевой чувствительности наших зубов. Во второй половине дня порог болевой чувствительности зуба в полтора раза выше, а онемение в результате анестезии продолжается в несколько раз дольше, чем ночью. Удержание алкоголя в крови быстро возрастает примерно после 10 часов утра. Поэтому идти на прием к стоматологу лучше после обеда. Эффективность обезболивания максимальна тоже вскоре после полудня: доза наркоза, необходимая утром, днем может оказаться избыточной. Аллергические реакции возникают быстрее и проявляются тяжелее в начале ночи, чем в полдень. Печень удерживает низкий уровень алкоголя в крови вечером гораздо лучше, чем утром.
Поставить диагноз значительно проще, зная клиническую норму с учетом её ритмичности. Аддисонова болезнь (бронзовая болезнь) и болезнь Иценко-Кушинга обусловлены нарушением функции надпочечников (соответственно недостаточностью и избыточностью), поэтому для их диагностики требуется измерять уровень гормона кортизола (гидрокортизона) в крови, но с учетом времени забора крови. Диагноз и терапевтические меры могут быть более эффективными, если их строить на основе циркадного цикла. Многие типы делящихся клеток предпочитают определенное время суток для репликации ДНК, поэтому циркадные вариации особенно ярко проявляются в токсичности различных лекарственных препаратов и эффектах облучения с целью поразить делящиеся опухолевые клетки. Эрхард Хаус с коллегами добился значительного повышения процента выживания среди мышей, больных раком, не увеличивая дозу лекарства, а сконцентрировав её в то время суток, когда опухолевые клетки предположительно более чувствительны, чем нормальные.
При применении гормональной терапии важно тоже правильно выбрать время для введения препарата, так, при недостаточности функции надпочечников больным обычно делают инъекции кортизона по утрам, когда в норме активность коры надпочечников максимальна. Введение кортизона в иное время суток будет подавлять деятельность и без того ослабленных надпочечников.
Во многих клинических ситуациях используется в качестве терапевтического воздействия на пациента периодическая стимуляция. Например, введение лекарств и использование электронных сердечных пейсмекеров и механических вентиляторов, для повышения эффективности терапевтического действия которых были разработаны датчики, устанавливающие обратную связь между пациентом и механическим регулятором дыхания или сердцебиения. Эта связь позволяет облегчить управление этими приборами и избежать, опасной конкуренции между навязанным ритмом и внутренними ритмами.
У некоторых больных диабетом могут возникнуть трудности в установлении соответствующего графика введения инсулина. У этих больных периодическое введение инсулина в соединении с регулярным приемом пищи и режимом физической нагрузки оказывается неэффективным для поддержания уровня глюкозы в крови в нормальных пределах. Вместо этого могут быть нерегулярные флуктуации (например, при слежении за уровнем глюкозы в крови после его повышения). Для таких пациентов необходимо разрабатывать схемы введения инсулина, основанные на данных о текущем уровне сахара в крови и понимании динамики системы его регуляции.
John Milton из Монреальского нейрологического института предположил подавлять тремор с помощью периодической стимуляции. Этот эффект был бы аналогичен подавлению колебаний в сердечных клетках периодическими деполяризующими стимулами. Подобным образом упорядоченное во времени медикаментозное лечение способствовало бы подавлению припадков у эпилептиков с регулярной цикличностью заболевания.
Другой клинически важный случай взаимодействия между эндогенными и экзогенными ритмами связан с суточной периодичностью. Циркадные ритмы часто изменяются у людей с эмоциональными расстройствами. Появилась попытка лечить таких больных, восстанавливая нормальные фазовые соотношения между собственным циклом сна и бодрствования и нормальным 24-часовым циклом. Фазовый сдвиг циркадных часов может осуществляться световым режимом, небольшими изменениями в режиме сна, навязываемыми в течение нескольких дней, и с помощью лекарств. Изменения в циркадном ритме могут быть одним из проявлений, а не причиной эмоционального расстройства, так что устранение циркадных нарушений не осязательно будет производить лечебный эффект. Установление факта, что бензодиазепины могут влиять на циркадные ритмы у хомяков, навело на мысль о возможности уменьшения влияния поясных сдвигов во времени при перелетах на реактивных самолетах соответствующим введением лекарственных веществ, приводящим к фазовому сдвигу циркадного ритма. Но установить необходимые дозы и графики приема лекарств пока невозможно.
Сезонные и другие адаптивные виды ритмов также не являются простой реакцией на циклические изменения среды обитания, а характеризуются определенной эндогенностью. Учет физиологических ритмов необходим при составлении рационального режима труда и отдыха человека, при выборе времени приема лекарств, особенно гормональных препаратов. Физиологические ритмы имеют и определенное диагностическое значение в клинике, физиологии труда и спортивной медицине: при различных заболеваниях и переутомлении отмечается их нарушение.
Многие заболевания человека характеризуются необычной и сложной динамикой. Анализ механизмов, лежащих в основе таких заболеваний, неизбежно связан с теоретическим анализом наблюдаемой динамики. Методы изучения этих проблем заключаются в формулировании теоретических и биологических моделей болезни. Далеко идущей целью исследователей является помощь в разработке новых диагностических и терапевтических стратегий в лечении людей.
1.5. Хронофармакология
По мнению президента Международного общества хронобиологов (WCBA) F. Halberg (1973) медицина, равно как и ветеринария, вплотную приблизились к концепции хронопсии (от греч. chronos – время, opsis – рассмотрение), т.е. к рассмотрению всех процессов в организме человека и животных «в проекции» на определенные процессы времени. Лечение и профилактика также должны строиться на хронобиологической основе (Арушанян Э.Б., 2000).
Исследованием зависимости действия лекарственных средств от состояния биоритмических процессов, равно как и обратной задачей – оценкой влияния лекарств на колебательные явления занимается хронофармакология. Ее усилия направлены на изучение хронестезии – ритмических изменений во времени чувствительности к лекарственным веществам и хронокинетики – учет фактора времени в фармакокинетике препаратов. Ряд авторов отмечают ведущую роль фазы собственного биоритма органа или системы-мишени в различии чувствительности к лекарственным воздействиям. Другие исследователи акцентировали внимание на влияние фармакологических препаратов в отношении собственных ритмов организма (Rietveld et al., 1993). Высказывается мнение о том, что фармакодинамика различных лекарств является «функцией фазы» биологического времени макроорганизма (Заславская Р.М., 2000).
Наслаиваясь во времени на естественные и патологически измененные флюктуации физиологических функций, эффект лекарственных веществ приобретает определенную периодичность. Для определения этого нестационарного состояния А. Reinberg (1971) выделяет 3 направления:
1) хронофармакокинетика веществ, предусматривающая изучение ритмических изменений биодоступности, фармакокинетики и экскреции веществ;
2) хронестезия биосистем к веществам, т.е. ритмические изменения чувствительности различных систем к веществу;
3) хроэнергия веществ, т.е. хронофармакокинетика и хронестезия заинтересованных систем и хроноэффективность препаратов. Разработка этого аспекта предполагает изучение ритмических изменений в эффектах биосистем и в эффективности различных веществ.
Хронестезия по А. Reinberg (1971), может определяться временными колебаниями чувствительности к лекарственным веществам на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном уровнях. Выраженность хронестезии зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они на молекулярном уровне, в конечном счете, меняют содержание, либо активность рецепторов, специфически реагирующих на лекарство. Среди эндогенных факторов наиболее значимыми представляются автономные ритмические сдвиги внутриклеточного метаболизма, обнаруживающие флюктуации с разным периодом в культуре ткани, колебания нейрогуморального контроля над состоянием органа-мишени.
Причину ритмических изменений фармакологической чувствительности нужно, прежде всего, искать в спонтанных осцилляциях внутриклеточного содержания макроэргических соединений, цАМФ, темпов синтеза белка (Арушанян Э.Б., 1988). Эти осцилляции совершаются с различной частотой от миллисекунд до недель и месяцев. Они, вероятно, в свою очередь, определяются как циркадианные, так и месячные, сезонные особенности хронестезии.
По мнению Э.Б. Арушаняна (2000), в роли внешних пейсмейкеров по отношению к первичным клеточным осцилляторам, выступают нейрогуморальные влияния.
В свою очередь, нервные и гуморальные механизмы выступают в качестве посредников, обеспечивающих перенос информации из внешней среды к первичным осцилляторам при участии центральных аппаратов управления биоритмами (Комаров Ф.И. и соавт, 2000).
Среди внешних синхронизаторов, которые особенно важны для формирования хронестезии, надо указать на характер и периодичность питания, фотопериодизм, влияние геомагнитных и климатических факторов.
Наряду с хронестезией, вторым слагаемым хронергии служит хронокинетика (Арушанян Э.Б., 2000). Хотя по многим аспектам хронокинетики в литературе все еще отсутствует фактическое обоснование, тем не менее, их зависимость от циркадианных, месячных, сезонных биоритмов не трудно предугадать. Изначально временную динамику, причем значительно модифицирующую фармакологический ответ, должны обнаруживать все без исключения фармакологические параметры (Зидермане А.А., 1988).
С разным периодом будут неизбежно колебаться процессы усвоения, резорбции и транспорта лекарств у человека и животных, учитывая, например, околосуточные или сезонные особенности работы желудочно-кишечного тракта. Неодинаковой должна быть и динамика распределения, биотрансформации, выделения фармакологических средств из организма, если помнить о временных колебаниях функции сердечно-сосудистой системы, активности микросомального аппарата печени, мочевыделительной системы. Однако не стоит забывать, что временной рисунок указанных явлений может быть весьма индивидуален в зависимости от многих, в том числе генотипичеких особенностей субъекта (Романов Ю.А., 1989; Арушанян Э.Б., 2000; Комаров. Ф.И. и соавт., 2000).
Таким образом, проблема биологического времени стала интердисциплинарной проблемой, которая решается в исследованиях биологов, физиологов, патофизиологов, фармакологов, философов, математиков и других ученых, а хронофармакология в настоящее время оформилась как самостоятельное научное междисциплинарное направление, которое является основой для дальнейшей оптимизации лечебных и профилактических мероприятий в медицине и ветеринарии.
